Antihistaminique : de l’indifférence scandaleuse de la médecine française à la convocation devant le Conseil de l’Ordre de quatre médecins

Depuis le début de la campagne vaccinale à grande échelle, la place des traitements précoces a été très restreinte dans tous les médias – hormis pour mentionner les quelques projets des laboratoires pharmaceutiques dans de la recherche pour des nouvelles molécules. Seul le Premier ministre britannique a demandé aux labos de sortir deux traitements précoces pour la fin de 2021. Cette indifférence aux traitements précoces est insoutenable pour la plupart des grands spécialistes des maladies infectieuses de par le monde entier. Malgré les nombreuses études publiées montrant leur efficacité, coté autorité c’est le silence total, voire l’indifférence, qui pour certains est jugée comme criminelle. Les plus grands spécialistes, comme le Pr McCullough aux États-Unis, ont proposé un schéma directeur clair pour la gestion d’une épidémie qui a été documenté dans une étude, et ont rappelé que le principe de précaution est de ne pas vacciner en période épidémique. Les digues du bon sens paraissent avoir sauté.

Dans les traitements pour la Covid-19, on a beaucoup entendu parler de l’azithromycine, de l’hydroxychloroquine, de l’ivermectine, du zinc, et du remdesivir - traitement adoubé par l’OMS avant d’être finalement mis au rebut. Le vaccin a aussi eu sa part d’attention. Cependant, pour qu’un vaccin puisse être approuvé par les autorités sanitaires, il faut notamment qu’aucun traitement alternatif n’existe. Et pourtant, bien des médecins et spécialistes ont essayé de comprendre ce qu’est cette maladie et comment la soigner avec des traitements précoces. Quand ceux-ci font des découvertes, le Conseil ou les autorités les rappellent à l’ordre en leur demandant de ne pas communiquer pour ne pas susciter d’espoir parmi les Français, et ceci malgré des études probantes. C’est le cas par exemple des antihistaminiques, traitements utilisés pour les allergies. Sur quatre médecins français qui préconisent depuis mars 2020 les antihistaminiques dans le traitement précoce du Covid-19, trois se retrouvent aujourd’hui licenciés et tous les quatre devant le Conseil de l’Ordre ( double peine ! ), pour avoir soigné leur patients, ou même simplement évoqué ces pistes de recherches qui font l’objet d’études sérieuses à l’étranger. La médecine française vit-elle des heures noires ?

Intérêt des antihistaminiques ?

Le covid-19 est rapidement devenu une pandémie, causant des problèmes de santé importants et à long terme. Il était donc urgent d’identifier des thérapies qui limitent l’infection par le SARS-CoV-2 et améliorent l’issue des patients atteints.

Le covid-19 est maintenant démontré comme relevant d’une activation excessive du système immunitaire, et en particulier une activation des cellules mastocytaires (mastocytes). Ces cellules sont sous dépendance de l’histamine et libèrent de l’histamine. Dès lors, toute substance en capacité soit de réduire la « production » d’histamine, soit capable de s’opposer aux effets de l’histamine, devient de facto potentiellement intéressante dans le covid-19. La diversité des substances « actives » se comprend alors peut-être mieux. Au fil des mois, diverses études ont conforté le choix initial de ces médecins, soit directement (effet antihistaminique), soit indirectement au travers d’effet « histamine-like » potentiels ou démontrés, d’effets de stabilisation des mastocytes ou de blocage des événements situés en aval de l’activation histaminique (blocage IL1, IL6…)

De plus, la complexité de la réaction immuno-inflammatoire semblerait mettre également en jeu une notion particulière dans la prise en charge du covid-19, celle de « traitement multi-classe à déploiement séquentiel ». Tout au long de l’évolution, les antihistaminiques ont un effet bénéfique, mais selon le timing évolutif de la cascade immuno-inflammatoire, certaines substances (IL1, IL6, TNF…) sont produites en excès relatif et génèrent par elles-mêmes des phénomènes délétères. Il convient dès lors, en plus du blocage de l’histamine, de s’opposer aux effets des substances produites en cascade par l’activation histaminique…

On comprend dès lors l’impératif principal : la précocité de mise en place du traitement antihistaminique mais également l’intérêt conjugué de différentes autres molécules agissant en aval.

Dans une étude récente, on peut lire : L’inflammation pulmonaire déséquilibrée est une caractéristique commune chez les patients atteints de COVID-19 sévère ; par conséquent, la réduction de l’inflammation pulmonaire peut sans aucun doute bénéficier aux manifestations cliniques. Les antagonistes du récepteur H1 de l’histamine (récepteur H1) sont des médicaments largement prescrits pour traiter les maladies allergiques, et récemment il est apparu qu’ils se révèlent très prometteurs en tant qu’agents anti-SARS-CoV-2. L’étude résume en outre l’utilisation nouvelle des antagonistes des récepteurs H1 dans la lutte contre l’infection par le SARS-CoV-2 et décrit également les mécanismes antiviraux potentiels des antagonistes des récepteurs H1 sur le SARS-CoV-2.

Le choix thérapeutique initial de ces 4 médecins pour l’usage de ce traitement a été lié aux observations de l’hétérogénéité clinique, des données biologiques et anatomo-pathologiques disponibles (à l’époque) et de l’épidémiologie initiale, « surprenante » pour une pathologie infectieuse virale, ainsi que des effets antérieurement connus de l’histamine et des antihistaminiques.

L’hypothèse est que la gravité est liée, non pas au virus mais bien à l’interaction hôte (malade)-virus. Ceci s’apparente globalement à ce qui se voit dans les réactions d’hypersensibilités (allergie).

Le SARS-Cov2, aussi contagieux qu’il puisse être, apparaissait donc dangereux au travers des réactions qu’il suscitait chez le malade. Le virus allume le « feu » mais c’est le terrain, hypersensible ou non, hyper réactif ou non, qui fera toute la gravité de l’incendie. Le support de cette hyperréactivité ne pouvait donc pas être le système immuno-inflammatoire seul, dont l’histamine est un intervenant primordial.

Les quatre médecins français ont donc réalisé une étude observationnelle rétrospective afin de consolider l’assertion initiale selon laquelle les antihistaminiques pouvaient se montrer efficaces dans la prise en charge du covid-19. 95.45% d’efficacité en 48h avec une relation précocité de mise en route du traitement et délai de résolution de la maladie. Depuis, de nombreux apports ont eu lieu, tant en science fondamentale (binding moléculaire, effets in vitro) qu’en théorisation, en épidémiologie et en pratique clinique.

Convoqués devant le Conseil de l’Ordre pour avoir évoqué les antihistaminiques

Les quatre médecins n'ont pas souhaité donner suite à notre demande d'interview, cependant, Me Thomas Bénages, avocat du Pr Perronne entre-autres, défend aussi ces quatre médecins convoqués devant le Conseil de l’Ordre pour avoir soigné et aussi communiqué sur la piste des antihistaminiques en mars-avril 2020. Il nous explique cette situation ubuesque dans un debriefing. Un médecin peut donc utiliser un traitement hors autorisation de mise sur le marché dans l’intimité de son cabinet mais ne peut pas évoquer cela en dehors. Un patient soigné est en théorie un patient heureux, il est donc fort probable que le patient parle du traitement reçu autour de lui, cependant le Conseil de l’Ordre déclare que le médecin ne devrait pas parler publiquement de ce traitement afin de ne pas susciter l’espoir des patients et ce, en pleine « urgence sanitaire pandémique » ( ou comme on nous la dit en temps de « guerre » sanitaire). On peut le comprendre dans le cas de maladies fortement létales ou de traitements n’ayant pas fait leurs preuves – cependant ici nous avons des médecins ayant fait l’effort de comprendre le mode d’action de ces médicaments, en consultation avec des experts d’universités étrangères, avec des études publiées. Le médecin n’aurait donc pas le droit de parler des études en cours. Cela paraît être un usage excessif du principe de précaution, qui ne semble pas avoir été appliqué de manière identique pour le remdesivir, pour lequel le Pr Lima disait qu’il fallait l’inclure pour éviter la perte de chance des patients. Le Pr Lima aurait donc la possibilité de parler du remdesivir, traitement expérimental dont la toxicité et les effets secondaires notoirement connus alors que, des médecins n’auraient pas la possibilité d’exprimer leurs découvertes sur un traitement aux effets secondaires excessivement faibles. 

Debriefing Me Benages :

Et le bon sens dans tout cela ?

Malgré le fait d’avoir alerté un bon millier de professionnels de santé, ces médecins ont eu comme seul retour celui de multiples scientifiques étrangers – contre 2 ou 3 en France. Cette étude pilote sera évoquée et mise en ligne sur le site de Researchgate (communauté mondiale regroupant 15 millions de scientifiques). Espérons que la petite médiatisation accordée à leur action ait permis la genèse d’intérêt chez certains médecins, et avec elle l’optimisation de la prise en charge de malades du covid-19... Les conséquences sont sérieuses pour ces médecins puisque trois d'entre eux ont été licenciés, et que les quatre sont poursuivis par la chambre disciplinaire, avec de possibles sanctions à venir.

Des 26 patients de l’étude observationnelle initiale, ils sont passés à un constat sur près d’un millier de patients traités par anti histaminique H1, avec l’observation que l’efficacité des antihistaminiques est bien réelle.

Le général de Gaulle, dans un élan verbal avait déclamé « des chercheurs qui cherchent on en trouve, des chercheurs qui trouvent on en cherche. » Devant cette histoire, on ne peut donc que grandement s’interroger sur le système médical français, où visiblement les médecins de terrains ont des idées mais personne en France ne prend la peine de les écouter !

La médecine institutionnelle française ainsi que le Conseil de l’Ordre, dans ce cas, semblent avoir perdu le bon sens. Les échanges de mails entre le président du Conseil scientifique Delfraissy et le Pr Fauci aux États-Unis, ainsi que le rôle de l’AFP et des médias dans la faillite de la communication ne viennent pas améliorer la situation.

Pour en savoir plus sur le parcours du combattant de ces quatre médecins convoqués devant le Conseil de l’Ordre

Janvier-février 2020 : observation de l’hétérogénéité des cas, la symptomatologie, les (rares à l’époque) données biologiques ainsi que la « démographie de cette maladie ont conduit les médecins à formuler une hypothèse physiopathologique mettant l’interaction virus-hôte au cœur du problème via l’immuno-inflammation et l’histamine. Certains traitements potentiels leur ont semblé importants : antihistaminiques, anti-inflammatoires, antileucotriènes, corticoïdes et modulateurs de la réponse immuno-inflammatoire type hydroxychloroquine dont la presse se faisait juste le début de l’écho).

Février-mars 2020 : Tentative (vaine) de diffusion de cette piste au monde scientifique et médical amenant rapidement à la décision de réaliser avec peu de moyen une étude observationnelle afin de pouvoir communiquer et attirer l’attention d’éminents collègues.

Mi-mars à mi-avril 2020 : compte tenu des résultats importants (95.45% d’efficacité à 48h, relation linéaire entre rapidité d’instauration du traitement et rapidité de résolution clinique…) Les résultats seront soumis à un mathématicien pour vérification des calculs ainsi qu’à un membre de l’Académie des Sciences - Ce dernier se dira très intéressé par l’hypothèse et les résultats, tout en critiquant la faiblesse méthodologique. En même temps, l’étude observationnelle réalisée est partagée par mails ( CHU, CH, ARS…) pour demander de faire des études complémentaires pour tester cette classe médicamenteuse en urgence, afin de confirmer ou non, les premiers résultats. Des centaines de mails sont envoyés à la communauté médicale (médecin/médecin) en France puis à l’étranger. 

Fin avril 2020, ça s’accélère :

• Un article du Parisien fait état des résultats de médecins de l’Est de la France avec un anti leucotriène – contact est pris avec le journaliste qui précise d’emblée : « je ne parlerai pas de vos travaux et résultats car j’ai trop d’emmerdes avec cet article, je veux juste comprendre comment mon article a pu vous aider afin de répondre aux attaques qui me sont faites ». À la fin de la discussion, il demande le nom du médicament et déclare « oui, là je dois en parler ». Les médecins demandent à parler seulement d’antihistaminiques. Un article du Parisien est publié 21 avril 2020.
• Le 22/04/21 des journalistes de TF1 et France 2 prennent contact avec les 4 médecins - un reportage pour 7 à 8 sera enregistré pour être finalement censuré 24h avant publication par le directeur de la chaîne.
• Le CNOM publie le 23 avril 2020 un communiqué de menaces à l’encontre de tous les médecins de France tentant de prendre en charge le covid-19.

Mai-juin-juillet 2020 : 3 des 4 médecins sont convoqués par le CDOM (Conseil Départemental de l’Ordre des Médecins) pour recueillir leurs explications. Ils subiront 4h de moqueries et ridiculisations en tout genre – commentaires choisis « au regard du rapport de la cours des compte on vous passe au disciplinaire », « vous ne savez pas reconnaitre une allergie et un Covid », « à réagir comme vous l’avez fait on a l’impression que le Covid ça tue plein de monde », « en annonçant que vous traitez les malades du Covid les autres médecins qui ne le font pas pourraient être accusés de pertes de chance par la suite » « parce que vous croyez être capable de faire une étude ? » « les scientifiques étrangers ça ne comptent pas » - y compris en connaissance du fait que le MIT LL (Massachusetts Institute of Technology Lincoln Laboratory) avait pris contact avec ce groupe de médecins.

Et malgré cela, ils demandent à plusieurs reprises qu’on les aide à trouver un universitaire qui pourrait faire une étude randomisée, double aveugle sur les antihistaminiques. La réponse du CDOM est simple : « ce n’est pas notre rôle de vous aider ». Cependant, comble de l’ironie, on leur dit à deux reprises qu’ils seraient les premiers à leur demander le Nobel s’ils avaient raison.

Pour l’anecdote, le MIT LL avait pris contact avec eux en leur déclarant avoir montré que le covid-19 relève en grande partie d’une activation mastocytaire et leur demande ce qui peut être fait pour les aider. Un groupe de discussion est créé (Italie, Espagne, Canada, autres équipes USA).

Août 2020 :

• Licenciement des 3 médecins salariés par leur employeur, un grand groupe sanitaire privé, pour faute grave au motif qu’ils ont communiqué sur le covid-19. Les travaux ont été réalisés en dehors de leur activité professionnelle et aucune entorse à leur contrat de travail sur la réalisation de telle « étude » n’aurait été commise. À l’issue de leur entretien de licenciement, les médecins, en raison d’indices probants selon eux, se sont interrogés sur un éventuel contact CDOM/employeur.

• Des médecins espagnols partagent avec les médecins français en avant-première leurs excellents résultats d’étude sur les antiH1 pour prochaine publication qui ne paraîtra qu’en janvier 2021, après avoir été retoquée plusieurs fois.

Septembre-octobre 2020 :

• Un des 4 médecins est sollicité pour intégrer le comité de lecture d’un numéro spécial de Frontiers of Pharmacology sur le repositionnement des médicaments dans la prise en charge du covid-19. Suite à la relecture d’une grande étude sur l’Ivermectine du Dr Kory, celle-ci sera acceptée pour publication pour aboutir in fine à sa non publication. Quatre relecteurs de cette prestigieuse revue internationale démissionneront suite à cette censure.
• L’étude observationnelle des 26 patients est reprise dans la « « synthèse des preuves sur les options thérapeutiques » des prises en charges avancées dans le covid-19 du Ministère de la Santé du Salvador.

Décembre 2020 : le CNOM poursuit au disciplinaire le quatrième médecin (alors que son CDOM n’avait pas donné suite) qui exerce cependant dans un autre département que celui des trois autres – la poursuite est à ce jour confirmée.

En février 2020, le CNOM les informe qu’il va aussi saisir la chambre disciplinaire afin de poursuivre les trois médecins déjà poursuivis au niveau départemental par leur CDOM – à ce jour il n’y a pas de confirmation de la chambre disciplinaire.

Annexes Scientifiques

1 - Activités connues ANTERIEUREMENT des antihistaminiques 

• Diminution de la production des cytokines (particulièrement des interleukines),
• Liaison connue histamine production : IL1, Il6, IL8 et TNF…
• 2014 - USA : Intérêt des antihistaminiques dans les infections respiratoires virale en particulier de type coronavirus (SARS-Cov).

2 - Sur le plan épidémiologique

• Avril 2020 : Le Pr GARCIA, pneumologue à l’hopital d’Anthony s’étonne (Vidan News) de ne pas voir autant d’allergique et asthmatique en réa / à ce que l’on aurait pu s’attendre.
• Septembre 2020 : Série pédiatrique en Italie relevant que le terrain allergique et l’asthme contrôlé semblent « partiellement protecteur » par rapport au Covid.
• Décembre 2020 : univ Floride : sur une série de plus de 219 000 patients, la prise d’antihistaminiques (diphenhydramine – hydroxyzine – azelastine) est associée à une réduction de l’incidence de la positivité au SARS-Cov2.
• Déc 2020 – Espagne : étude sur 79000 personne, rôle protecteur possible de la prise d’antihistaminique /Covid (attention : lien statistique à conforter).

3 - Sur le plan fondamental (binding moléculaire – étude d’inhibition in vitro)

• Avril 2020 -Nature : intérêts des antihistaminiques dans la prise en charge potentiel du Covid.
• Dec 2020 – USA : Blocage Spike-ACE2 par hydroxyzine (antiH1), azelastine (antiH1).
• Mars 2021 -Pays Bas – Australie- USA : réduction de la réplication virale par le Ketotifen, antiH1.
• Sept 2020 – USA : chlorpheniramine, antiH1, réduit de 99.7% la charge virale dans le modèle cellulaire utilisé, pouvoir virucide.
• Octobre 2020 – Chine : screening 1800 molécules, 7 retenues potentiellement active dans Covid, 3 antihistaminiques (trimeprazine, clemastine, azelastine), 1 connue reliée, 3 connues partiellement active (en cours de confirmation) voies histaminergiques.
• Fev 2021 – Chine : Loratadine, Desloratadine, antiH1 possèdent capacité à s’opposer à l’entrée du SARS-Cov2 dans les modèles cellulaires par blocage lien avec ACE2.
• Janvier 2021 -Nigeria-Inde : Famotidine-cimetidine (antiH2) montrent capacité à se fixer au SARS-Cov2.
• Janvier 2021 – Chine : doxépine (antiH1) peut s’opposer à l’infection des cellules de l’hôte par le SARS-Cov 2, blocage liaison prot S-ACE2.

4 - Le Covid : syndrome d’activation mastocytaire / cytokines storm

• Mai 2020 -Grande-Bretagne : vitamine D et antihistaminiques intéressants dans le Covid au travers de leurs potentiels de stabilisation des mastocytes.
• Nov 2020 – USA : implications des cellules mastocytaires dans Covid, intérêt des traitements pouvant stabiliser ces cellules ou s’opposer à leurs effets, notamment les antihistaminiques.
• Sept 2020 – USA : Le Covid s’apparente à un syndrome d’activation mastocytaire, intérêt des antihistaminiques.
• Fev 2021 – USA – Inde revue de 42 articles : l’histamine jouerait rôle majeur dans Covid et les molécules pouvant s’y opposer ont intérêt ** (Anticorps anti histamine !)

5 - Molécules ayant un effet stabilisateur (connu ou démontré) sur les cellules mastocytaires

• Luteolin (effet stabilisateur des mastocytes)
• Vitamine D (effet stabilisateur des mastocytes)
• Quercétine (effet stabilisateur des mastocytes et action antihistaminique)

6 - Théorisation d’un intérêt sur les mécanismes connus/constaté

• Aout 2020 - Italie-USA : intérêt Ebastine (antiH1) et Idesalib (pas antihistaminique mais connu actif sur rhinite allergique).
• Nov 2020 – USA-Grèce : rupatadine, antiH1, montre intérêt dans Covid notament dans sa capacité à s’opposer au PAF (impliqué dans microthromboses Covid) et sa capacité à stabiliser les mastocytes.
• Mai 2020 : intérêt de la famotidine dans la prise en charge du Covid (blocage relargage d’histamine et stabilisation des mastocytes.
• Mai 2020 -Grande-Bretagne : vitamine D et antihistaminiques intéressants dans le Covid au travers leurs potentiels de stabilisation des mastocytes.
• Janvier 2021 – Brésil-France-Espagne : utilisation des antihistaminique dans Covid à promouvoir en raison de leur action constatée et de leur sécurité d’utilisation.
• Sept 2020 – Italie-Grèce-USA : activation cellules mastocytaires provoque libération histamine qui potentialise production IL1 puis IL6.

7 - Etude clinique sur antihistaminique-Covid

• Mars 2020 France : effet net des antihistaminiques (antiH1) ( étude pilote observationnelle 26 patients) -Cétirizine -Ebastine
• Mai 2020, USA : réduction du risque d’intubation et de décès chez les patients hospitalisé si prise d’antihistaminique (antiH2) - famotidine.
• Août 2020 – USA : association antiH1 et antiH2 chez malades Covid montre intérêt dans prise en charge des patients hospitalisés.
• Janv 2021 – Espagne : antihistaminiques et azithromycines améliorent de façon notable le pronostic des patients âgés atteints de Covid. Effet prophylactique des antiH1.
• Nb : Etude chinoise Multicentique sur Ebastine (aucun résultat communiqué depuis février 2020…)
• Avril 2021 : communication du Dr CHETTY sur l’intérêt des antihistaminiques dans la prise en charge des patients Covid.

8 - Molécules non antihistaminiques mais à potentiel connu actif et relation possibles (probables) avec voies histaminergiques

• Ivermectine : les avermectines sont montrées reliées aux système histaminergique dans des travaux in vitro (mais sur modèles cellulaires d’invertébrés)
• Microbiome intestinale – Covid – antibiothérapie
• Avril 2021, Hong Kong : microbiome digestif impliqué dans la sévérité du Covid voire dans les Covid long
• Bactéries le plus souvent commensales du tube digestif (dont entérocoque – klebseille pneumoniae) sont connu comme pouvant « sécréter » de l’histamine -travaux de 2017-
• Lien possible avec effets bénéfiques des antibiotiques « montrés » efficaces dans le Covid (azithromycine – Clofoctol…)
• Fév 2021 – France : étude rétrospective AP-HP/ISERM montrant intérêt des antidépresseurs dans Covid : fluoxétine, paroxétine, escitalopram, venlofalxine, mirtazapine. Il s’agit soit d’antihistaminique soit de molécule connue liée aux voies histaminergiques
• Mai 2020, plusieurs études dont méta-analyse : NICOTINE : possible diminution prévalence du Covid chez les fumeur : Nicotine connue comme réduisant la production d’histamine au niveau cellulaire et tissulaire*
• Juin – août 2020 – France : maladie hospitalisés en psychiatrie moins affecté par Covid, médicaments listés sont en quasi en totalité soit des antihistaminiques avérés soit des molécules à activité antihistaminique partielle ou croisée