Analyse critique du protocole thérapeutique du Pr Raoult

Tribune du Pr Dominique Baudon, médecin général inspecteur du Service de santé des armées, Commandeur de l’Ordre National du Mérite, Officier de l’ordre de la Légion d’honneur et Chevalier des Palmes académiques. Il est aussi spécialiste en Biologie médicale et ancien professeur en Epidémiologie et Santé publique tropicale.

L’objectif que j’ai dans cette tribune est d’analyser les critiques faites au Pr Raoult et à son équipe sur le protocole thérapeutique utilisé dans la prise en charge de la Covid 19. Trop souvent les médias, mais aussi certains « scientifiques » critiquent sans vraiment connaître. (Ultracrépidarianisme). Je pense aussi que les résultats n'ont pas toujours été bien défendus, même par ceux qui y étaient favorables.

Cette tribune s’adresse avant tout aux citoyens et pas spécifiquement aux « scientifiques »

Afin d'effectuer une analyse critique du Protocole thérapeutique, il faut connaître précisément ce protocole, la population cible qui bénéficie du Traitement, les effets secondaires des médicaments utilisés. Il faut comprendre aussi un minimum de terme scientifique, en particulier ce que sont la mortalité et la létalité.  En fin de cette tribune j’ai donné une liste d’indicateurs référencés dans le texte avec leur mode de calcul, avec les sources pour l’obtention de ces données ; j’ai donné aussi quelques définitions pour la compréhension de ce texte.

La population cible du traitement.

Il s’agit de malades présentant des signes cliniques évocateurs de la Covid 19, sans complications graves, ne nécessitant donc pas une hospitalisation immédiate. Il ne s’agit pas de sujets dépistés sans symptômes appelés « porteurs asymptomatiques ».

Ils ont été suspectés de la maladie par un médecin généraliste qui les a dirigés à l’IHU Marseille (Institut Hospitalo Universitaire Marseille Méditerranées Infection) pour un diagnostic biologique et un éventuel traitement. Parfois, les malades se sont rendus d’eux-mêmes à l’IHU pour un dépistage biologique.

J’appelle cette population « Les malades de la médecine générale » ; c’est aussi cette population pour laquelle les autorités de santé ont demandé de rester chez elle après consultation médicale (Physique ou par télé consultation), et d’appeler le « 15  »en cas de complications (Insuffisance respiratoire en particulier).

Le protocole thérapeutique

Il est bien connu : c’est l’association « Hydroxychloroquine avec azithromycine »

La posologie dans le protocole du Pr Raoult était au maximum de 6 g d’hydroxychloroquine en 10 jours associée à 1,25 g d’azithromycine en 6 jours (minimum 3 jours de traitement) ; le traitement était en effet adapté à chaque patient selon sa situation clinique.

Les bilans pré thérapeutiques et le traitement lui-même ont été réalisés en hospitalisation ambulatoire à l’IHU.

La prise en compte des  effets secondaires de l’Hydroxychloroquine.

Ils sont bien connus et ont été contrôlés aux doses utilisées dans le protocole.  Les troubles du rythme ont été en particulier recherchés (Electrocardiogramme initial et de contrôle) et recherche de la kaliémie. J’ai travaillé comme médecin et chercheur en Afrique intertropicale pendant 20 ans ; j’ai mené de nombreuses études sur le Paludisme et j’ai traité de nombreux patients africains ou expatriés.

Jusqu’aux années 1990, le traitement efficace était la chloroquine (Nivaquine) pour les formes simples, et pour les formes plus graves la  quinine.

La posologie utilisée pour le traitement d’un accès palustre était la chloroquine à une dose totale de 2,4 g en trois jours. (La chloroquine n’est plus utilisée dans le traitement du paludisme en Afrique intertropicale depuis plus de 30 ans car le parasite responsable du paludisme est résistant à la chloroquine)

Ce qu’ont démontrées les études

Avec ce protocole, le portage viral, une fois le diagnostic de la Covid 19 porté (PCR +), variait de 5 à 10 Jours. Des études chinoises et autres avaient montré que ce portage est habituellement de 15 à 20 jours, parfois même plus long chez les sujets pauci symptomatiques ; cela est aujourd’hui admis et doit être considéré comme la référence. Il y a deux conséquences positives pour l’utilisation de ce protocole : l’une pour le malade qui guérit plus vite, l’autre pour la population puisque le sujet est contagieux moins longtemps. Il n’y a eu aucun trouble cardiaque.

Rien d’autre n’a été démontré. Le Pr Raoult n’a jamais parlé de « médicament miracle » ;

il n’a même jamais préconisé ce traitement ; il a dit ce qu’il avait fait, avec les résultats obtenus.

Au 30 juin, à Marseille, l’Equipe du Pr Raoult a diagnostiqué et traité à l’IHU 3342 patients ; il y a eu 18 décès. Le pourcentage de décès parmi les cas traités a été de 0,5 % (létalité apparente).

(Réf.: www.mediterranee-infection.com/covid-19)

Au 30  juin en France le nombre de cas PCR+ déclarés par les autorités de santé était de 197 885 avec 29734 décès (réf. www.santepubliquefrance), soit une létalité apparente de 15 %. Bien sûr on ne peut comparer ces deux populations différentes.

Les trois principales critiques

Sur l’Efficacité du traitement : Ce qui a été dit et écrit par des médias et des scientifiques : « De toute façon, 98 % des malades guérissent spontanément, et le taux de mortalité de la Covid 19 est de 0,5 %, taux qui aurait été obtenu dans les études du Pr Raoult». Ces deux affirmations sont fausses.

Ce qui est probablement vrai, c’est que 98 % des sujets infectés guérissent spontanément : mais cela comprend non seulement les malades confirmés PCR+, mais aussi les cas suspects qui n’ont pas été dépistés, et surtout les porteurs asymptomatiques. J’ai estimé plus précisément qu’environ 95 % des sujets infectés n’ont pas développé la maladie (*4).

L’affirmation suivante est, elle aussi, fausse : « Le taux de mortalité de la Covid 19 est de 0,5 %, taux obtenu dans les études du Pr Raoult». Je cite un extrait de la lettre ouverte d’un professeur d’Université, Praticien Hospitalier, signé « Sigaps », membre du Think Tank Lisa, publiée le 02-06-2020 : « Le problème ici, c’est que la mortalité naturelle du Covid-19 a été estimée selon une modélisation mathématique difficilement discutable à 0.53 % [0.3 ; 0.9] en France, en période de confinement. En d’autres termes, vous obtenez un taux de mortalité équivalent (et non pas plus bas) de celui attendu. Pas de différence. Qu’en pensez-vous ? »

Il y a là une confusion le taux de mortalité chez les malades, (létalité apparente*1), et le taux de mortalité naturelle chez les sujets infectés (létalité réelle *2)

J’ai estimé la létalité réelle à ce jour à 0,77 % (nombre de décès parmi les sujets infectés) (*4) ; c’est probablement à cette létalité que « Sigaps » se réfère.

Le 0,5 % obtenu dans les études du Pr Raoult porte sur la létalité apparente (mortalité de la population de malades) et non celle parmi les sujets infectés.

Sur la toxicité : Oui cette toxicité existe en fonction des posologies données.  Aux doses préconisées et en prenant les précautions classiques dans la prescription des médicaments, le risque d’effets secondaires est quasi nul.

Je ne comprends toujours pas la virulence des critiques sur ce sujet.

Sur la méthodologie : « Il n’y a pas eu de groupe témoins » cependant je validerai cependant le protocole.  En voilà les raisons :

Il s’agit d’une étude « observationnelle » (*5), sur les malades (stade de début) se présentant à l’IHU pour un éventuel diagnostic de la Covid 19. Toutes les études antérieures avaient montré que le portage viral était de l’ordre de 15 à 20 jours. Pour moi, ce sont les résultats de ces études qui représentent le « groupe témoin », la référence pour la comparaison. En démontrant qu’avec le traitement le portage n’était que de 5 à 10 jours, pourquoi faire un groupe témoin dans cette circonstance d’urgence. Le groupe témoin aurait été nécessaire si au départ on ne connaissait pas la durée du portage viral.

Pourquoi les scientifiques qui ont critiqué le protocole dès la première publication, avec le nombre considérable de malades existants alors, n’ont-ils pas réalisé l’enquête avec groupe témoin pour vérifier l’efficacité du protocole ?

Cette question m’a souvent été posée et je suis étonné de l’absence de réponse.

Et pourtant c’est évident et cela rejoint mes propos du début. Les hospitaliers voient des malades au stade de complications, les médecins généralistes au stade de début. A chacun son rôle.

Le Pr Raoult, homme de terrain, a compris qu’il fallait « recruter » les malades dès les premiers symptômes, et pour cela a travaillé en liaison avec les médecins généralistes.

Ma principale critique à l’égard des médias et de certains scientifiques.

Le protocole du Pr Raoult a été complètement ignoré et tout le monde s’est focalisé uniquement sur l’hydroxychloroquine.

Ainsi, dans tous les travaux de recherche publiés sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine, quelles que soient les conditions d’utilisation de ce produit, (associations ou non avec d’autres produits - doses variables - études conduites uniquement en milieu hospitalier), si l’étude ne montrait pas d’efficacité, la conclusion était tirée que le protocole du Pr Raoult était inefficace !!

Aucune autre étude portant sur le protocole Hydroxychloroquine +Azithromycine donné à des malades en début d’infection, sans pathologie grave nécessitant une hospitalisation immédiate, selon les posologies indiquées, n’a été réalisée à ce jour, à ma connaissance.

Pour montrer parfois la mauvaise foi de rares journalistes, je voudrais vous informer des propos tenus le 6 juin dernier par un journaliste d’une chaîne d’information (je ne citerai ni l’un ni l’autre) voulant démontrer, je cite « que sur la toxicité de l’hydroxychloroquine, le Pr Raoult dit tout et son contraire ». Sa démonstration était fondée sur deux interviews, l’une en français expliquant que l’hydroxychloroquine aux doses données dans son protocole n’était pas toxique, et une autre en anglais disant que l’hydroxychloroquine à dose très forte pouvait être toxique ; il n’y a bien sûr là aucune contradiction, mais le téléspectateur pas forcément averti sur le sujet, peut croire ce journaliste.

Je souhaitais donner mon avis, seulement sur ce protocole. Le comportement du Pr Raoult, ses déclarations ne doivent pas interférer avec les résultats obtenus.

J’ai employé le terme d’ultra crépidarianisme, comportement qui consiste à donner son avis sur des sujets sur lesquels on n’a pas de connaissances C’est parfois le cas parmi les médias.

En conclusion, je trouve les critiques portant sur le Protocole du Pr Raoult injustifiées et non fondées.

Sources, calcul et définitions

Sources : Santé Publique France- South China Morning Post (https://www.scmp.com)-www.mediterranee-infection-www.covidminute.com (G. Zagury et C. Gabay)-(Réf. Johns Hopkins —https://coronavirus.jhu.edu/map.html)

Quelques chiffres et définitions

Situation de la Covid 19, au 25 juin 2020 en France

Références texte *

Létalité : c’est un pourcentage de décès parmi des cas

(*1) Létalité apparente (ou case fatality rate (CFR) en anglais = Nombre de morts parmi les malades PCR + =15 % (29734/197 885)
Létalité apparente Protocole Pr Raoult = Nombre de morts parmi les malades PCR + =0,54 % (18/3342)
(A noter que nous n’avons pas de chiffres précis sur le nombre de sujets non malades mais dépistés systématiquement PCR + ; nous ne pouvons calculer la létalité sur cette population)                       

(*2)   Létalité réelle (infection fatality rate) = Nombre de morts parmi les sujets infectés =  0,77 % (0,0077)

(*3) Estimation du nombre de sujets infectés par le virus. Selon l’Institut Pasteur Paris, 5,7 % de la population française auraient été infectés, soit un total de 3 819 000 sujets infectés
(Les sujets infectés représente la somme des sujets porteurs asymptomatiques non détectés, des sujets non malades PCR+ lors de dépistage systématique, et des sujets malades confirmés PCR+)

(*4) Estimation du pourcentage de sujets infectés n’ayant pas développé la maladie (guérison naturelle) : nombre de sujets avec guérison spontanée = 3621 115 (3819000 sujets infectés -197 885 malades PCR+), soit près de 95 % des sujets infectés. (29 734/3,8 millions)

(*5) Etudes observationnelles
En épidémiologie et statistiques, une étude observationnelle tire des conclusions sur l'effet possible d'un traitement sur les participants, lorsque l'affectation des participants à un groupe de traitement par rapport à un groupe de contrôle n'est pas du ressort de l’investigateur.
Dans certains cas, les études observationnelles constituent la méthodologie la plus appropriée ( l’état pathologique étudié est rare, urgence.)…

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Covid-19 : les fausses vérités à double tranchant de l'étude de l'AP-HP

ANALYSE : Article Mis à jour le 1 Juillet 2020 suite à la parution d'un article du Canard Enchainé : le remède miracle contre le Covid ne guérit même pas la zizanie, le journal revient sur la colère du gouvernement, l'audit en urgence, les demissions en chaine suite à l'essai clinique dont nous rapportions les problèmes dans notre article en date du 23 juin 2020.

Martin Hirsch en a pris pour son grade quand on voit la faiblesse des résultats de l'essai de l'APHP et ce qui est désormais perçu comme un gros coup de communication sur fonds de violations graves et répétées des procédures.  L'information fait enfin jour avec malgré tout cela la nomination d'un autre expert le 6 mai 2020 avec des contrats de consultants long comme le bras avec divers laboratoires.

Martin Hirsch n'en sortira pas indemne et le nettoyage ne fait que commencer.  

Rappelons quand même que tous ces problèmes de jalousies intestines mélées aux ambitions d'être le premier à trouver une solution se traduit par un taux de létalité de 40% à l'APHP (Déclaré par le prof. Caumes qui lui même ne connaissait pas les chiffres de l'IHU de Marseille!).  Esperons comme l'ecrit le Canard: "De quoi remettre la confiance sur les rails..."

Nous ne doutons pas que c'est un pas en avant qui donne raison à certaines déclarations du Pr Perronne à ce sujet. Cependant il reste encore beaucoup de choses à découvrir.

ANALYSE des données du rapport de l’AP-HP par rapport au préprint du 16 juin 2020, publié sur le site medRxiv.org

ANALYSE : Nous écrivions dans un article récent que le la prépublication de l’AP-HP (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris) était à double tranchant.  Nous avons donc mis en parallèle les données rapportées dans ce texte  par rapport aux données émises ailleurs par l’AP-HP sur la même période.

Un grand nombre d’incohérences apparaissent à l’œil nu sans avoir à faire des analyses statistiques poussées. Elles portent sur l’échantillon, les caractéristiques démographiques et les facteurs de comorbidité. Ces écarts sont suffisamment importants pour questionner les conclusions de l’analyse statistique et demander une analyse tierce indépendante. Cependant, au-delà des biais de l’analyse des tendances claires émergent qu’il faudra sans nul doute regarder en détail.

Cette analyse ne permet pas de faire confiance aux résultats de la prépublication de l'AP-HP et nous demanderons une analyse externe objective.  Les principaux biais observés sont :

• le taux de létalité chez les moins de 60 ans à 10.8% alors que ce chiffre était bien inférieur dans les Bouches-du-Rhône ;
• les écarts substantiels sur les données de l’étude par rapport aux données de l’APHP aux mêmes dates ;
• l’analyse laisse à penser que l’échantillon de patients a été construit subjectivement  pour trouver des écarts sur le taux de mortalité.

Cependant cela n’empêche pas de trouver des écarts favorables à la bithérapie Raoult : même si l’on rajoute les 91 personnes décédées sous 24 heures et malgré le fait que les auteurs aient retiré un grand nombre de patients qui sont sortis de l’hôpital sous 24 heures

Un autre élément difficilement mesurable mais, qui nous a été rapporté, est que le serment d’Hippocrate amène les médecins à naturellement agir au mieux dans l’intérêt des patients.  Il est donc délicat de limiter la possibilité de donner traitement. De plus les patients ayant entendu parler de la bithérapie Raoult ont eu tendance à la demander.

Nous pensons donc, que l’analyse produite par l'AP-HP est  biaisée par rapport aux  échantillons de patients avec  des données qui en deviennent peu fiables.

En Ile-de-France, nous observons qu'il y a moins de séjours en réanimation dans les hôpitaux hors AP-HP (16%) qu’au sein des hôpitaux de l’AP-HP (22%).  Cette différence est forcément significative vu le nombre considérable de patients hospitalisés.

De la même manière, pour le taux de décès, les hôpitaux de l’AP-HP ont un taux de 28% contre 25,5% pour ceux hors AP-HP.  Cette différence est aussi significative.

En regardant de plus près les données de la prépublication de l’APHP

L’échantillon objet de l’étude comporte des biais importants permettant de remettre en cause l’analyse

Nous avons donc le tableau de bord de l’AP-HP et la prépublication sur la même période. Nous avons observé les biais suivants :

Sur la prépublication, l’échantillon initial est de 5556 patients hospitalisés entre le 1er février et le 6 avril 2020.  De cette base ont été retirés 91 patients décédés sous 24h après arrivée à l’hôpital et les 196 patients qui ont été renvoyés chez eux.  Sont aussi exclus 582 patients qui ont reçu de l’azithromycine seule ou 45 patients qui n’ont pas initié le traitement hydroxychloroquine et azithromycine le même jour.  La base de l’étude est donc 4642 patients.
Cependant l’étude ne dit pas ce qui s’est passé pour ces 91 patients décédés, ont-ils eu un traitement (corticoïdes, HCQ, AZM) ? Ou même la cause du décès.  Idem pour les 196 patients, on ne sait rien d’eux, auraient-ils pu avoir un traitement ambulatoire sans être hospitalisés plus longtemps ?  Pour finir pourquoi les 582 patients ayant reçu de l’AZM seule n’ont pas été inclus ?

Ces incohérences permettent de se poser des questions sur le biais méthodologique d’échantillonnage des patients.

Sur la même période, on comptait qu'il y avait à l’APHP  5754 patients hospitalisés + 1830 en ICU soit 7584 patients.

Un des premiers éléments de discordance porte sur  le nombre de patients qui constituent la base de l’échantillon puisque on ne sait pas si ces 5556 patients se rapportent au 5754 patients hospitalisés au 6 avril 2020.  Toujours est-il que sans cette considération, la réduction des 5556 patients à seulement 3792 laisse déjà à désirer.

En n’incluant pas ces patients on perd en exactitude sur deux fronts : la mortalité et les individus traités par AZM seule, et cela représente 34% de perte d’échantillon dont 91 morts.

Les éléments de comorbidités continuent à amener des questions sur l’étude en elle-même et sur le profil des patients !

Tout d’abord, il y a une erreur typographique sur les « Ischaemic heart disease » ce n’est pas 1643 patients dans la cellule HCQ mais 163.

En regardant de plus près les deux jeux de données, dans le texte de la prépublication on a une moyenne de 24,4% contre 21,6% à l’APHP ; un écart significatif donc sur ce facteur de comorbidité.

Sur la comorbidité due au diabète, la prépublication fait état de 33.63%  contre 14% dans les statistiques AP-HP (moyennes pondérées recalculées)

Sur la comorbidité due à l'obésité la prépublication  donne 13.94%  et l’APHP  8.57%

Un autre élément qui nous a intéressé, surtout après l’étude Recovery, et la pseudo découverte sur l’usage bénéfique de la dexaméthasone.

L’APHP fait état que ce traitement est significativement associé à une surmortalité des patients Covid ! Ce qui révèle l'incohérence scientifique très dommageable des études les unes par rapport aux autres.

La guerre des mots n’a pas fini, ni d’ailleurs celles des chiffres.  Il conviendrait à minima de faire refaire l’analyse par un tiers indépendant afin de lever tout doute sur la possibilité de biais éventuels.